自1498年达·伽马到达印度，完成东西方新航路开辟的第一步之后，葡萄牙人的大帆船继续东航，越过次大陆，穿过马六甲海峡来到了大平洋水域。在远东这片古老的文明世界，海洋贸易网已经存在一千年以上。这一贸易网以中国东南沿海为中心，北起朝鲜、日本，南达东南亚诸地，与以希腊－罗马为中心的古代地中海贸易网和以阿拉伯－印度为中心的印度洋贸易网并称为古代世界三大海洋贸易体系。当葡萄牙船队载着对黄金和香料的无限渴望驶入马六甲海洋之时，古代三大海洋贸易网终于自西向东连成一体，勾勒出了近代全球海洋贸易体系的雏形。在这一过程中，东方古老的封建帝国与西方初生的商业帝国完成了第一次相遇与碰撞。
占领马六甲：中国海上门户洞开
葡萄牙人于1510年攻下印度果阿后，继续沿着东西方香料贸易路线向远东进发了。马六甲城位于马六甲海峡北岸，扼印度洋与太平洋咽喉，是东南亚香料的主要中转站。
早在1508年，葡萄牙国王曼努埃尔一世就指示要与马六甲建立商业联系，并派出了迪亚戈·洛佩斯率领船队出使马六甲。1509年9月，船队驶入马六甲港，见到这座港口里停泊着数不清的船只，既有马来人的舰队，也有阿拉伯人和中国人的船队。
马六甲苏丹对葡萄牙人在印度洋上的残暴行为早有耳闻，假意热情接待，暗里隐藏着一个阴谋：将葡萄牙人一网打尽。放松了警惕的葡萄牙船员纷纷下船，进入马六甲城的集市里玩乐，只留下几名船长和少数水手。成群结队的马六甲人以送货的名义攀上葡萄牙船只，不久，苏丹皇宫的方向升起了“攻击”的信号烟柱。
登上葡萄牙船的马六甲人与岸上埋伏的人立即行动起来，杀死了大多数的葡萄牙人，只有少数船员突出重围。在侥幸逃脱的葡萄牙人中有一位叫费尔南多·麦哲伦的水手，未来还有更重要的事业等着他。
葡萄牙人遭受袭击的消息传到刚上任的印度总督阿尔布克尔克耳中，此时他在印度的征服事业正春风得意。听到消息，他立即大整军备，要为葡萄牙人复仇。
1511年，他率领18艘舰船开赴马六甲。对于印度人、缅甸人和爪哇人等，他好言抚慰，保证不侵犯他们的商业利益；对于阿拉伯商人则予以沉重打击。分化瓦解的伎俩使得葡萄牙人最终攻克了统治马六甲城。
葡萄牙人为了巩固对马六甲的统治在东南方的海滨建立了一个坚固要塞。这个要塞三面环河，一面朝海，地势险要。墙厚米，当时的大炮也轰不开，上面还有7个炮台。要塞里面有总督府、教堂、礼堂和医院，成为葡萄牙帝国在东方仅次于果阿的统治中心。这里的驻军不多，一般约300人，但却能够抵御上万敌人的进攻。
占领了马六甲等于掌握了摇钱树。从1513年起，葡萄牙人转运的香料开始主宰欧洲市场，每年经葡萄牙人直接转运的丁香就达30多吨，豆蔻达10吨。葡萄牙人不仅由此控制了香料贸易，而且通过控制这里实质上控制了整个马六甲海峡，他们强迫进出海峡的船只必须到马六甲贸易，并派军舰日夜巡航，向商船征税。对于不从者，没收货物，甚至强迫船员为奴。在1544年以前，马六甲港口的税收每年达—万杜卡特，自1547年起，税收提高到每年万杜卡特，到1600年甚至高达8万杜卡特。
控制了马六甲，葡萄牙人实质上打通了远东航路，把传统的阿拉伯－印度海上贸易网与西太平洋贸易网连接起来。闯进太平洋水域的葡萄牙人迫不及待地完成他们梦寐以求的两个目标，第一个是找到香料群岛，从源头上垄断香料贸易；第二个就是要同马可·波罗描绘的富庶的中国开展贸易。在马六甲被攻破之时，作为与中国有朝贡关系的王国，马六甲曾向大明政府求援，由于路途遥远，当使者来到中国时，马六甲已经被攻占。明政府收到求援也并未派兵为其复国。根据《明史·满剌加传》记载，嘉靖元年，明政府发布一条毫无意义的敕令：“敕责佛郎机，令还其（满剌加）故土。”马六甲落入葡萄牙手中后，中国南方的海上门户洞开，失去了屏障。新旧两大帝国的碰撞始于此。
兵刃相接：葡萄牙叩关大明帝国
葡萄牙人攻占马六甲之时，正值明朝正德年间，统治帝国的是著名的纨绔皇帝明武宗朱厚照。朝廷之中，阉宦作乱，弄臣逢迎，幸得文官集团的鼎力支撑，大明帝国才得以继续在千百年来固定的轨道上运转。在此之前，明朝与东南海外诸国的关系是一种宗藩朝贡体系。
明廷在广州设有市舶司，管理暹罗、占城、爪哇、琉球、浡泥诸国进贡与互市，实行“贡有定期，防有常制”的对外政策。来华贸易的外国船只须携带明政府发给的“勘合”，每三年进关进行一次贸易，明政府抽取20%的关税。葡萄牙人的到来对这种传统的国际政治和贸易格局提出了新的挑战。
葡萄牙人最早到达中国约在1513年。一个叫佐治·阿瓦勒斯的商人在马六甲找到一艘中国帆船和几名向导后，穿越南海到达广东一处海滩上落脚，并搭建了据点——一个简易窝棚。据传，阿瓦勒斯还在窝棚旁边树立了一根石柱，这是葡萄牙早期探险中为了宣示占领权的通用做法，不过，这位可怜的“窝棚主”后来命丧中国海盗之手。
葡萄牙与中国正式的交往始于正德十一年（1516年）葡萄牙驻马六甲总督阿尔布克尔克派裴来斯特罗来中国做先期考察。次年，又派托马斯·皮列士和安特拉德率舰队闯到广州城下。葡萄牙舰队在从首都里斯本至马六甲的半个地球海域里所向披靡，气焰冲天。托马斯·皮列士在其游记《东方志》中表达了对中国认识上狂妄可笑的观点：“他们（中国人）是软弱的民族，没有什么了不起……用10艘攻占马六甲的船，能够沿海岸攻占全中国”。他还对中国人使用筷子感到很惊奇，他说“他们用两根棍子吃饭，左手把陶瓷碗放近嘴边，用两根棍子吸进去”。
1517年，葡萄牙舰队开进珠江口，根据《明武宗实录》记载，沿途“铳炮之声，震动城廓”。不过，初来乍到的皮列士不敢造次，而是买通广东镇守太监前往北京晋见皇帝，试图一探虚实。
但另一批由乔治·阿尔瓦雷斯率领的葡萄牙人则来者不善，根据《广州府志》记载，这伙葡萄牙人强占了广东东莞的屯门岛，“所到之处，硝磺刃铁，子女玉帛，公然搬运，沿海乡村，被其杀掠，莫敢谁何”。《明史·佛郎机传》也记载了葡萄牙人“掠买良民，筑室立寨”的恶行。1521年，正德十六年，明武宗暴亡，结束了他荒唐的一生。他在临死前对于明朝的对外关系留下遗命：“进贡夷人，俱给赏，令还国。”武宗无嗣，他的堂弟兴献王朱佑杬的长子朱厚熜即皇帝位，即明世宗嘉靖皇帝。
这位15岁即位的少年天子大整朝纲，诛佞臣，除弊政，清明一时。值此之时，又一支葡萄牙船队来到广东沿海要求与中国贸易，气焰嚣张。礼部和兵部奏称：葡萄牙人假借通使，实则是贩货通市，并且强占广东外海岛屿，图谋不轨。嘉靖帝下令囚禁此前来华的葡萄牙使臣皮列士，并发兵驱逐在广东骄纵的葡萄牙舰队。
广东海道副使汪鋐受命指挥中国水师驱逐广东屯门岛上的葡萄牙人。葡萄牙首领阿尔瓦雷斯率领舰船7艘盘踞于此，并在屯门岛上修筑了工事。汪鋐率水师进攻葡萄牙大船，但在葡萄牙炮火之下损失严重，第一次进攻未能成功。汪鋐随后制定火攻计划，在船上装满膏油草料，用火船直扑向葡萄牙大船，同时派遣一支潜水部队从水下凿穿葡萄牙船。待葡萄牙人慌乱之际，汪鋐亲率4000余名兵士登上敌船与葡萄牙人对战。最终，葡萄牙人败退，趁天黑驾驶剩余三艘船退出屯门岛海域，逃回马六甲。屯门海战是新旧两大帝国之间的第一次正面交锋，也是中国与西方列强爆发的首次战争，以中国人的胜利而告终。
次年八月，另一位葡萄牙使臣马丁·阿方索率领300余人分乘五艘军舰抵达广东。他来的目的是与中国谈判，并奉命在中国沿海建立据点。然而，此时防守广东的明军已经得令，凡见到悬挂葡萄牙旗帜的船只一律击毁。葡萄牙舰队航行至新会西草湾时与前来阻击的明军水师遭遇，爆发了著名的“西草湾之战”。葡萄牙舰队面对汹涌的明朝军队，很快败退。
史料记载，明军“生擒别都卢、疏世利等四十二人，斩首三十五级，获其二舟”。明军将领还缴获葡军火炮，“官军得其炮，即名为佛郎机”，这些火炮后来被明军用于西北战场。另有数十名被明军俘虏的葡萄牙官兵被枭首示众。
经过屯门和西草湾两次交锋，葡萄牙人见识到了这个东方大帝国与他们在非洲、印度和东南亚的对手都不同。论当时的国力，明帝国几乎可以与整个西方抗衡；论军力，仅在这个帝国边陲的广东省就驻有多达13万军队，比整个葡萄牙全国的军队还要多。明帝国军队总数约120万，超过葡萄牙人口总和。两次交战使葡萄牙人认识到用直接的武力扩张对付中国是行不通的。
无法在中国建立商业据点的葡萄牙人加入了中国东南沿海的走私贸易和海盗的行列。嘉靖十九年（1540）前后，葡萄牙人与倭寇及中国海盗李光头、许栋等人勾结，在宁波的双屿建立据点，时常骚扰沿海的中国商人和百姓。嘉靖二十七年（1548年），副都御史朱纨调遣都指挥卢镗、副使魏一恭等率兵进攻双屿，终于将他们一网打尽，烧毁营房、杀死俘虏了葡萄牙人大部。部分逃脱的葡萄牙人又转移到福建泉州的浯屿（今金门），联合海盗为祸漳、泉一带。嘉靖二十八年，朱纨和福建巡海道副使柯乔合力进攻浯屿，并在走马溪一带截住葡萄牙船队，予以重创，海盗头目李光头等九十六人被打死。由于葡萄牙人的为非作歹，明廷严令中国沿海居民不得与葡萄牙人贸易，禁止向他们提供给养。
在中国建立殖民据点努力的失败及在走私贸易中受到的打击使葡萄牙人彻底认清了明帝国的实力，为了继续开展对华贸易，他们彻底转变了态度。葡萄牙国王若奥三世给远东的葡萄牙人下达了新的对华指令，即“努力寻求和平与友好”，这埋下了“澳门问题”的伏笔。
在葡萄牙转变对华政策的同时，明朝政府正经历深刻的内外危机。1550年，北方蒙古铁骑突破长城，一路烧杀抢掠，发生了著名的“庚戌之变”，1553年，蒙古军队20余万再次南下寇关。
同时，南方江浙、广东一带倭寇和中国海盗极其猖獗。在这种内忧外患的背景之下，明政府也转变了对葡萄牙人的态度。正如学者费成康所说：“在北起长城南至广东烽火遍地、危机四伏的险境中，有一股敌对势力主动愿意和解，广东官府直至明政府自然是极为欢迎的。”
葡萄牙人协助明政府抓捕海盗是两国交好的重要表现。福建同安人林希元在《与翁见愚别驾书》中记载：“林剪（海盗）横行海上，官府不能治，彼则为我除之，二十年海盗，一日而尽，据此则佛郎机未尝为盗，且为我御盗；未尝害吾民，且有利于吾民也。”此事应发生在嘉靖二十六年(1548年)前后，中葡联合剿灭了浙江双屿附近的海盗。
两大帝国的握手言和是澳门问题出现的背景。
嘉靖三十二年，即1553年，一位葡萄牙的商人头目莱奥内尔·索萨以谦恭的态度寻求与中国贸易。经过友好谈判，广东海道副使汪柏代表明政府同意了葡萄牙人的贸易请求。同时，葡萄牙人声称商船遇到风暴，要借澳门曝晒货物，汪柏在收受葡萄牙人的贿赂之后准允他们上岸定居。《明史·佛朗机传》上说：“自（朱）纨死，海禁复弛，佛郎机遂纵横海上无所忌。而其市香山澳、壕镜者，至筑室建城，雄踞海畔，若一国然，将吏不肖者反视为外府矣。”葡萄牙人对澳门的经营，使之成为远东贸易的重要中转站和据点。澳门位居古代西太平洋海上贸易网的中心位置，在葡萄牙人的经营下，日渐成为远东贸易航路的中心。澳门至日本长崎、澳门至马尼拉、澳门至香料群岛的航线成为葡萄海上商业帝国的重要组成部分。当然，由于紧贴远东地区最大的市场和原料产地——中国，从澳门出发的商船装载最多的还是中国商品。澳门－马六甲－果阿－里斯本航线成为是葡萄牙的经济命脉，这条航路全长达19000多公里，绕地球半圈。
万历年间，明朝政府派官吏管理澳门，每年向葡萄牙人征收地租税金。在清朝末叶以前，葡萄牙人与中国政府基本维持了和平友好的关系，从主权上说，虽然他们定居澳门，但从未享有主权，其与中国政府是一种租赁关系。在此期间，澳门的葡萄牙人还曾数次协助中国政府镇压兵变和剿灭海盗。如嘉靖四十三年（1564年），粤东柘林兵变，广州被围，总兵俞大猷曾派人联系澳门的葡萄人夹击叛军，“功成重赏其夷目”。
万历年间，两广总督刘尧诲还曾联合居澳葡人夹击海盗林道乾，“赏赐银牌，花彩缎如礼，与我师并击”。不过，这一友好关系伴随着清末中华帝国的衰颓而一度发生变化，直到1999年才彻底解决。总之，澳门问题长期作为中葡两国关系的缩影，成为16世纪中葡两大帝国碰撞与交往的历史见证。
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